Planegg/Martinsried (IRW-Press/15.05.2024) – Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, stellt heute auf der 21. Jahrestagung der Association for Cancer Immunotherapy (CIMT) in Mainz vom 15. bis 17. Mai 2024 den firmeneigenen T-Zell-Rezeptor (TCR-) Entdeckungsprozess zur Generierung von 3S-TCRs (sensitiv, spezifisch und sicher) mit optimaler Affinit?t vor. Die vorgestellten Daten zeigen auch, dass eine Verst?rkung und Verbesserung der 3S-TCR-T-Zellen mit dem kostimulatorischen Switch-Protein (CSP) PD1-41BB eine ?berwindung der immunosuppressiven Mikroumgebung des Tumors erm?glicht und somit deutliche Vorteile bringt.
Das Poster mit dem Titel „Selection of superior KRAS G12V mutation-specific T cell receptors with unique characteristics for 3rd generation armored and enhanced T cell therapy“ wird am Mittwoch, den 15. Mai 2024, im Anschluss an die Pr?sentation auf der Website von Medigene verf?gbar sein: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/.
„Der Entdeckungsprozess einzigartiger TCR-Sequenzen ist der erste entscheidende Schritt zur Generierung von TCR-T-Zellen mit optimaler Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit“, sagte Dr. Selwyn Ho, CEO von Medigene. „Der Einsatz eines Hochdurchsatzverfahrens als Bestandteil unserer End-To-End (E2E) Plattform erm?glichte uns die Entdeckung einzigartiger TCR-Sequenzen mit besonderen Merkmalen in Bezug auf Spezifit?t, Sensitivit?t und Sicherheit (3S). Diese potenziell erstklassigen 3S-TCRs eignen sich f?r den Einsatz in verschiedenen Modalit?ten, z.B. T-Zell-Engagers und TCR Natural Killer Cell Therapien und nat?rlich unserem Fokus T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell (TCR-T) -Therapie.“
Er setzte fort: „Unsere TCRs k?nnen durch die Integration verschiedener Technologien innerhalb unserer E2E-Plattform weiter verbessert werden, wie z.B. durch unser exklusives PD1-41BB CSP, das die Funktionalit?t, Persistenz und Proliferation von TCR-T-Zellen deutlich verbessert und hochwirksame und nachhaltige TCR-T-Therapien f?r Patienten erm?glichen kann.“
Die hier vorgestellten Daten unterstreichen die Spezifit?t und Sensitivit?t von TCR-T-Zellen, die das PD1-41BB-CSP gleichzeitig mit einem von drei verschiedenen 3S-TCRs exprimieren, die auf das mKRAS-G12V-Neoantigen abzielen. Dies wurde durch eine deutlich erh?hte Sekretion von Interferon gamma (IFN?) bei der Stimulation von TCR-T-Zellen mit mKRAS G12V-positiven Tumorzellen belegt, w?hrend bei der Stimulation mit Tumor- oder gesunden Zellen, die das nat?rlich vorkommende Wildtyp-KRAS-Protein exprimieren, keine IFN-?-Sekretion beobachtet wurde.
Alle drei 3S-TCRs zeigten auch eine hohe Sensibilit?t gegen?ber dem mKRAS-G12V-Neoantigen, was durch eine entsprechende Aktivierung mit extrem geringen Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt wurde. Die gleichzeitige Verwendung des PD1-41BB CSP steigerte die Funktionalit?t der TCR-T-Zellen erheblich und erm?glichte eine anhaltende Zytotoxizit?t gegen 3D-Tumor-Sph?roide ?ber mehrere Runden der Tumorexposition. Dies unterstreicht die starke antitumorale Wirksamkeit der TCR-T-Zellen.
In Bezug auf die Sicherheit wiesen alle drei 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP ein g?nstiges Sicherheitsprofil auf. Sie zeigten keine IFN?-Sekretion oder Zytotoxizit?t, wenn sie gesunden Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen ausgesetzt wurden, was ihre selektive Zytotoxizit?t gegen?ber Krebszellen best?tigte, w?hrend gesundes Gewebe unber?hrt blieb.
?ber Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere propriet?re und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen erm?glichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Medigenes f?hrendes TCR-T-Programm MDG1015 ist auf Kurs f?r den IND-Antrag im 3. Quartal 2024 und den CTA- Antrag im 4. Quartal 2024. F?r weitere Informationen besuchen Sie bitte https://medigene.de/.
?ber Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ans?tze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die k?rpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene r?sten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erh?htem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzut?ten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegen?ber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu ?berwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten au?erhalb des K?rpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen k?nnen Patienten schnell eine gro?e Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbek?mpfung verabreicht werden.
?ber Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition ?ber den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.
Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch das Switch-Protein ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
?ber KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) geh?rt zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5?-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-?hnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das ?berleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS h?ufig ver?ndert, und dies bei einer Vielzahl von oft t?dlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldr?se, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen f?hren zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen f?rdern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt f?r TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bew?ltigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die f?r die Erkennung Oberfl?chenantigene ben?tigen und m?glicherweise nur begrenzt zug?nglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschlie?lich intrazellul?rer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen F?higkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut f?r die Bek?mpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
Diese Mitteilung enth?lt bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese spiegeln die Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von Medigene tats?chlich erzielten Ergebnisse k?nnen von den Feststellungen in den zukunftsbezogenen Aussagen erheblich abweichen. Medigene ist nicht verpflichtet, in die Zukunft gerichtete Aussagen zu aktualisieren. Medigene? ist eine Marke der Medigene AG. Diese Marke kann f?r ausgew?hlte L?nder Eigentum oder lizenziert sein.
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Medigene AG
Pamela Keck
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Lochhamer Stra?e 11
82152 Planegg/Martinsried
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Ansprechpartner: Medigene PR/IR
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