Planegg/Martinsried, 20. Juni 2024 / IRW-Press / Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, gibt heute bekannt, dass es seinen Leitkandidaten f?r MDG2021 ausgew?hlt hat. MDG2011 ist eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-(TCR-T) Therapie, die gegen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12D mit humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-A*11 gerichtet ist und in Kombination mit der PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein (CSP)- Technologie des Unternehmens entwickelt wird.
Mit seiner firmeneigenen End-to-End (E2E) Plattform hat das Unternehmen erfolgreich einen optimalen KRAS G12D-HLA-A*11 TCR generiert, der die Auswahlkriterien des Unternehmens f?r hochspezifische, sensitive und sicherere (3S) TCRs erf?llt und nun in die pr?klinische Phase eintreten kann. Zu den Bewertungskriterien des Unternehmens f?r die TCR-Auswahl geh?rte die sensible und pr?zise Erkennung von Tumorzellen in Kombination mit einem hohen Sicherheitsprofil, das sich durch die fehlende Erkennung von gesunden Zellen und Geweben mit und ohne HLA- ?bereinstimmung auszeichnet. „Wir freuen uns, bekannt geben zu k?nnen, dass wir erfolgreich einen neuartigen 3S TCR f?r KRAS G12D-A*11 entwickelt haben, der unsere strengen Auswahlkriterien – hohe Spezifit?t, erh?hte Sensitivit?t und ein gro?es Potenzial f?r mehr Sicherheit – erf?llt“, sagte Dr. Selwyn Ho, CEO oder Medigene AG.
„Die Auswahl dieses KRAS G12D- TCRs erweitert unsere Bibliothek von TCRs gegen Neoantigene und Krebs-Testis-Antigene. Zudem sind wir zuversichtlich, dass wir durch die Kombination unserer PD1-41BB CSP-Verbesserungstechnologie erstklassige TCR-T-Therapien entwickeln k?nnen, die Patienten mit bisher schwer behandelbaren soliden Tumoren wie Darmkrebs und Bauchspeicheldr?senkrebs bessere Behandlungsergebnisse bieten. Wir freuen uns darauf, erste pr?klinische Daten zu MDG2021 auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen in der zweiten Jahresh?lfte 2024 zu pr?sentieren.“
Die E2E-Plattform des Unternehmens wird weiterhin 3S-TCRs mit einzigartigen und unverwechselbaren Eigenschaften generieren, die in verschiedenen Therapieformen, wie TCR-T-Therapien, TCR-gesteuerte T-Zell-Engagern und TCR-Therapien mit nat?rlichen Killerzellen, eingesetzt werden k?nnen. Der neueste 3S TCR wurde f?r die gemeinsame Anwendung mit Medigenes PD1-41BB CSP entwickelt, um die Proliferation, Persistenz und zytotoxische Funktion der TCR-T-Zellen zu verbessern und gleichzeitig die immunsuppressiven Effekte der Tumormikroumgebung abzuschw?chen.
Nach der Ank?ndigung von Medigenes erstem KRAS-Programm MDG2011 (KRAS G12V-A*11) im Juni 2023 ist MDG2021 nun das neuste Programm in der pr?klinischen Entwicklung innerhalb Medigenes Neoantigen-Bibliothek, die mehrere KRAS-Mutationen und HLAs umfasst. Das Programm MDG20xx dient der Weiterentwicklung der TCR-Bibliothek des Unternehmens und untersucht weitere KRAS- Neoantigen-Mutationen sowie HLAs.
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?ber Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere propriet?re und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen erm?glichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Medigenes f?hrendes TCR-T-Programm MDG1015 ist auf Kurs f?r den IND-Antrag im 3. Quartal 2024 und den CTA- Antrag im 4. Quartal 2024. Weitere Informationen unter http://www.medigene.de
?ber Medigenes End-To-End-Plattform
Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die k?rpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und propriet?re Technologien, um erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR-Priming), sowie Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB und CD40L-CD28 kostimulatorischen Switch-Proteine, iM-TCR) um die Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer, dauerhafter und sicherer TCR-T-Therapien zu meistern. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech und Regeneron, validieren die Assets und Technologien der Plattform.
?ber Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ans?tze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die k?rpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene r?sten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erh?htem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzut?ten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegen?ber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu ?berwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten au?erhalb des K?rpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen k?nnen Patienten schnell eine gro?e Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbek?mpfung verabreicht werden.
?ber Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition ?ber den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.
Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.
Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
?ber KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) geh?rt zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5?-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-?hnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das ?berleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS h?ufig ver?ndert, und dies bei einer Vielzahl von oft t?dlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldr?se, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen f?hren zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen f?rdern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt f?r TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bew?ltigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die f?r die Erkennung Oberfl?chenantigene ben?tigen und m?glicherweise nur begrenzt zug?nglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschlie?lich intrazellul?rer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen F?higkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut f?r die Bek?mpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
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Medigene AG
Pamela Keck
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Lochhamer Stra?e 11
82152 Planegg/Martinsried
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