Planegg/Martinsried – 18.09.2023 – Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, gibt heute bekannt, dass es seinen Leitkandidaten f?r MDG2011 ausgew?hlt hat, eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-(TCR-T) Therapie, die gegen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12V mit HLA-A*11 gerichtet ist und in Kombination mit der PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein- Technologie des Unternehmens entwickelt wird.
Medigenes End-to-End (E2E) -Plattform hat erfolgreich nicht nur einen, sondern drei KRAS G12V-HLA-A*11 TCRs entwickelt, von denen jeder unterschiedliche, multiple HLA-A*11-Subtyp-Erkennungsmuster aufweist, die ?ber die Auswahlkriterien des Unternehmens f?r hochspezifische, sensitive und potenziell sicherere (highly specific, sensitive and potentially safer, kurz 3S) TCRs hinausgehen. Nach Anwendung der firmeneigenen Algorithmen zur Bewertung der individuellen Eigenschaften jedes der 3S TCRs, einschlie?lich Peptidspezifit?t, Tumorzellenerkennung und unspezifische Off-Target-Toxizit?t, hat das Unternehmen einen der 3S TCRs als Leitkandidaten f?r die pr?klinische Phase des MDG2011-Programms von Medigene ausgew?hlt.
„Der einzigartige Ansatz unserer E2E-Plattform zur Generierung und Optimierung von 3S TCRs hat die Erwartungen erneut ?bertroffen. Wir waren sehr erfreut, dass wir einen Leitkandidaten aus drei starken Kandidaten f?r unser MDG2011-Programm gegen KRAS G12V-A11 ausw?hlen konnten“, sagte Dr. Selwyn Ho, Vorstandsvorsitzender von Medigene.
„Die Auswahl dieses ersten mKRAS (mutiertes KRAS) Leit-TCRs ist ein weiterer Beleg f?r unsere F?higkeit, 3S TCRs sowohl f?r Neoantigene als auch f?r Krebs-Testis-Antigene zu entwickeln. Wir sind nach wie vor davon ?berzeugt, dass unser Ansatz, alle unsere TCRs mit kostimulatorischen PD1-41BB- oder CD40L-CD28-Switch-Proteinen zu kombinieren, durchweg erstklassige TCR-T-Therapien hervorbringen wird, die zu verbesserten Behandlungsergebnissen f?r Patienten mit schwer zu behandelnden soliden Tumoren f?hren werden. Wir freuen uns darauf, die ersten pr?klinischen Daten zu MDG2011 auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen im letzten Quartal 2023 zu pr?sentieren.“
Die unternehmenseigene E2E-Plattform generiert weiterhin 3S TCRs mit einzigartigen Eigenschaften, die das Potenzial der TCR-T-Therapien von Medigene um zus?tzliche Aspekte erweitern und die Forschungsaktivit?ten des Unternehmens best?tigen. Ein Beispiel daf?r ist die Identifizierung eines TCR-Kandidaten, der bispezifisch sowohl die KRAS G12V- als auch die G12C-Mutation erkennt. Durch gezielte Forschung wird es zuk?nftig m?glich sein, einen optimalen KRAS G12C-spezifischen TCR zu identifizieren. Die beiden verbleibenden KRAS G12V-A11 TCRs, die nicht f?r das MDG2011-Programm ausgew?hlt wurden, werden der KRAS-TCR-Bibliothek von Medigene f?r potenzielle k?nftige Programme hinzugef?gt, die die Produktidee mit dem Profil der einzelnen TCRs in Einklang bringen. F?r jeden der drei TCRs wurden Patente angemeldet.
MDG2011 ist das erste Programm der Pipeline-Erweiterung von Medigene um eine Bibliothek von Neoantigenen (auch bekannt als onkogene Treibermutationen), die mehrere KRAS-Mutationen und HLAs (humane Leukozytenantigene) umfasst. Diese beinhalten unter anderem:
– KRAS G12V-HLA-A*11 (MDG2011)
– KRAS G12V-HLA-A*03 (MDG2012)
– KRAS G12D-HLA-A*11 (MDG2021)
Diese TCRs werden mit dem PD1-41BB und/oder den kostimulatorischen CD40L-CD28-Switch-Proteinen kombiniert, um die Infiltration, Proliferation, Persistenz und die verst?rkte zytotoxische Funktion der TCR-T-Zellen von Medigene zu verbessern und gleichzeitig die immunsuppressiven Effekte der Tumormikroumgebung abzuschw?chen.
Neoantigene sind tumorspezifische Antigene, die eine entscheidende Rolle f?r das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Tumoren spielen. Diese Mutationen kommen in vielen soliden Tumoren vor, und ihre Pr?valenz variiert je nach Krebsart. Wichtig ist, dass diese Mutationen, sofern vorhanden, in jeder einzelnen Tumorzelle zu finden sind. KRAS-Mutationen gelten als die h?ufigsten Onkogen-Mutationen bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren und kommen bei etwa 30 % der soliden Tumoren vor, z. B. bei Bauchspeicheldr?sen-, Kolorektal-, Endometrium- und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Die weltweite Inzidenz von soliden Tumoren mit KRAS-Mutationen wird auf ?ber 300.000 Patienten gesch?tzt.
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?ber Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbek?mpfung spezialisiert hat. Die firmeneigene End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren propriet?ren und exklusiven TCR-Generierungs- und Optimierungs- sowie Produktverbesserungstechnologien aufbaut, erm?glicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich der Sicherheit als auch der Wirksamkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Weitere Informationen unter https://www.medigene.de
?ber Medigenes End-To-End-Plattform
Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die k?rpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und propriet?re Technologien, um erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. PD1-41BB-Switch-Protein, CD40L-CD28-Switch-Protein, Precision Pairing) und Produktverbesserungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR Priming), um die Entwicklung von differenzierten TCR-T-Therapien zu unterst?tzen. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech, 2seventy bio und Hongsheng Sciences, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform.
?ber Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ans?tze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die k?rpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene r?sten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erh?htem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzut?ten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegen?ber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu ?berwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten au?erhalb des K?rpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen k?nnen Patienten schnell eine gro?e Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbek?mpfung verabreicht werden.
?ber Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition ?ber den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.
Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.
Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
?ber Medigenes kostimulatorisches CD40L-CD28-Switch-Protein
Der CD40L/CD40-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und Hom?ostase. Der CD40L (Ligand) geh?rt zur Tumornekrosefamilie und wird haupts?chlich von aktivierten T-Zellen exprimiert:
– CD4+ T-Zellen, wobei seine Hauptfunktion in der T-Zell-vermittelten Aktivierung von dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten besteht.
– CD8+ T-Zellen und f?rdert so deren Expansion und Differenzierung durch DCs.
CD40 ist auch auf B-Zellen vorhanden und wird von DCs, Monozyten und Makrophagen sowie von nicht-h?matopoetischen Zellen wie Epithel- und Endothelzellen exprimiert.
Die Expression von CD40 wurde bei einer Vielzahl von soliden Tumoren wie Melanomen, Prostata- und Lungenkrebs sowie bei Karzinomen des Nasopharynx, der Blase, des Geb?rmutterhalses und der Eierst?cke nachgewiesen.
CD28, welches auch auf T-Zellen exprimiert wird, liefert kostimulatorische Signale, die f?r die Aktivierung und das ?berleben von T-Zellen erforderlich sind.
Somit spielt der CD40L/CD40-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen.
Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor von Medigene kann auf verschiedene Arten zu einer Verst?rkung der zellul?ren Immunantwort beitragen.
– CD40L, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und CD40, das auf DC exprimiert wird, senden ein Signal an die Antigen-pr?sentierenden Zellen, das zu einer Hochregulation kostimulatorischer Molek?le f?hrt und eine optimale T-Zell-Antwort zus?tzlich anregt.
– CD40-exprimierende Tumorzellen k?nnen durch direkte Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen in Apoptose gehen, unabh?ngig vom MHC/Peptid-spezifischen Targeting.
– CD40 befindet sich im TME des Tumorendothels, wo die Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen eine Hochregulation von Adh?sionsmolek?len erm?glicht, wodurch die T-Zell-Infiltration in den Tumor verbessert wird.
Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor wirkt ?ber DCs und andere Nicht-Tumorzellen und k?nnte komplement?re Effekte zu anderen Switch-Rezeptoren haben, die ihre Wirkung haupts?chlich ?ber PD-1-exprimierende T-Zellen entfalten.
?ber KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) geh?rt zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5?-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-?hnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das ?berleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS h?ufig ver?ndert, und dies bei einer Vielzahl von oft t?dlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldr?se, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen f?hren zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen f?rdern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt f?r TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bew?ltigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die f?r die Erkennung Oberfl?chenantigene ben?tigen und m?glicherweise nur begrenzt zug?nglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschlie?lich intrazellul?rer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen F?higkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut f?r die Bek?mpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
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Medigene
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