Planegg/Martinsried (IRW-Press / 02.05.2024) – Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, pr?sentierte auf dem 7th International Neoantigen Summit, der vom 29. April bis zum 1. Mai 2024 in Amsterdam, Niederlande, stattfand, eine ?berlegene Funktionalit?t von T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen bei Kombination von 3S-TCRs mit optimaler Affinit?t (sensitiv, spezifisch und sicher) mit dem PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein (CSP).
Die Pr?sentation mit dem Titel „KRAS Mutation-Specific TCR-T Cells are Empowered for Improved Multi-Functionality & Durability by Inclusion of a Costimulatory Switch Protein“ ist auf der Website von Medigene unter https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verf?gbar.
Die ?berwindung der immunsuppressiven Mikroumgebung (TME) eines soliden Tumors stellt eine wesentliche H?rde f?r nachhaltige TCR-T-Therapien bei Patienten dar. Die PD-1/PD-L1-Achse unterdr?ckt die Aktivierung, Vermehrung, ?berlebensf?higkeit, Zytokinsekretion und Zytotoxizit?t von T-Zellen im TME, wenn Tumorzellen PD-L1 aufweisen. Das PD1-41BB CSP des Unternehmens wirkt diesem Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen T-Zellen wirksam entgegen, da hier die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt wurde. TCR-T-Zellen, die das CSP exprimieren, zeigen eine verbesserte Funktionalit?t, da das eigentlich hemmende Signal des Tumors aktivierend auf sie wirkt.
„Unser PD1-41BB CSP ist ein propriet?rer Bestandteil unserer End-to-End (E2E) Plattform. Diese innovative Technologie kann mit verschiedenen 3S-TCRs mit optimaler Affinit?t, die auf Krebs-Testis-Antigene oder Neoantigene abzielen und mittels unseres Hochdurchsatz-TCR-Entdeckungsprozesses generiert wurden, kombiniert werden“, sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene. „Umfassende in-vitro-Untersuchungen unterstreichen die erheblichen Vorteile der Verbesserung von 3S-TCRs mit unserem PD1-41BB CSP und belegen das enorme Potenzial zur ?berwindung des immunsuppressiven TME solider Tumore. Diese innovative Kombination verspricht eine verbesserte und anhaltende Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren. Das PD1-41BB-CSP kann nicht nur zur Verbesserung von TCR-T-Therapien eingesetzt werden, sondern kann auch die Funktionalit?t anderer Zelltypen verbessern und k?nnte in chim?ren Antigenrezeptor-T-Zelltherapien eingesetzt werden.“
„Unsere innovative Methode zur Entdeckung von TCRs hat es uns erm?glicht, TCRs zu identifizieren, die ?ber besondere zus?tzliche Eigenschaften verf?gen und in Abwesenheit des CD8-Co-Rezeptors, eigentlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr, funktionsf?hig sind.“
Die vorgestellten Daten zeigten die au?ergew?hnliche Spezifit?t und Sensitivit?t von TCR-T-Zellen, die das PD1-41BB-CSP zusammen mit einem von drei verschiedene 3S-TCRs exprimieren, die das mKRAS (mutant Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12V-Neoantigen erkennen. Dies zeigte sich in einer erh?hten Sekretion von Interferon gamma (IFN?), die nur nach Stimulation der TCR-T-Zellen mit mKRAS G12V-positiven Tumorzellen vorlag, nicht aber nach Stimulation mit Tumor- oder gesunden Zelltypen, die das nat?rlich vorkommende Wildtyp-KRAS-Protein exprimierten. Jeder der drei 3S-TCRs wies eine au?ergew?hnlich hohe Sensitivit?t f?r das mKRAS-G12V-Neoantigen auf, was durch ihre Aktivierung durch ?u?erst geringe Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt wurde. Die Koexpression des PD1-41BB CSP verbesserte die Funktionalit?t der TCR-T-Zellen erheblich und erm?glichte eine anhaltende Zytotoxizit?t gegen 3D-Tumor-Sph?roide w?hrend mehrmaliger Tumorexposition, was die starke Anti-Krebs-Aktivit?t der TCR-T-Zellen unterstrich.
Schlie?lich wiesen alle drei 3S-TCRs ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf. TCR-T-Zellen, die einen der 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP exprimierten, wurden weder zur Sekretion von IFN? veranlasst noch griffen sie gesunde Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen an, was ihre selektive Zytotoxizit?t gegen?ber Krebszellen ohne Toxizit?t f?r gesundes Gewebe belegte.
?ber Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere propriet?re und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen erm?glichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Medigenes f?hrendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten H?lfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. F?r weitere Informationen besuchen Sie bitte https://medigene.de/.
?ber Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ans?tze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die k?rpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene r?sten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erh?htem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzut?ten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegen?ber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu ?berwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten au?erhalb des K?rpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen k?nnen Patienten schnell eine gro?e Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbek?mpfung verabreicht werden.
?ber Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition ?ber den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.
Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch das Switch-Protein ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
?ber KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) geh?rt zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5?-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-?hnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das ?berleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS h?ufig ver?ndert, und dies bei einer Vielzahl von oft t?dlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldr?se, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen f?hren zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen f?rdern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt f?r TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bew?ltigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die f?r die Erkennung Oberfl?chenantigene ben?tigen und m?glicherweise nur begrenzt zug?nglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschlie?lich intrazellul?rer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen F?higkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut f?r die Bek?mpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
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Medigene AG
Pamela Keck
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82152 Planegg/Martinsried
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