Planegg/Martinsried (09:00 UTC+2)
Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, pr?sentiert Daten, die eine signifikant erh?hte T-Zell-Aktivit?t zeigen, wenn das PD1-41BB kostimulatorische Switch-Protein (costimulatory switch protein, CSP) mit rekombinanten T-Zell-Rezeptoren (rTCR) kombiniert wird, und zwar nicht nur gegen das Krebs-Testis-Antigen (CTA) New York esophageal squamous cell carcinoma-1 (NY-ESO-1)/L Antigen Family Member-1a (LAGE-1a), sondern auch, wie hier zum ersten Mal vorgestellt, gegen das mutierte Neoantigen Kirsten Rat Sarcoma Virus (mKRAS) G12V auf dem ESMO-Kongress 2023 vom 20. bis 24. Oktober 2023 in Madrid, Spanien.
Das Poster mit dem Titel „Mitigation of Tumor Microenvironment-Mediated Immunosuppression Using a PD1-41BB Switch Protein with Optimal Affinity TCRs for First-In-Class, 3rd Generation TCR-T Therapies“ wird am Montag, den 23. Oktober 2023, im Anschluss an die Konferenzpr?sentation auf der Website von Medigene verf?gbar sein: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/
„Die immunsuppressive Mikroumgebung von Tumoren stellt f?r viele T-Zellen eine gro?e Herausforderung dar, auch f?r T-Zellen, die gegen solide Tumore eingesetzt werden. Wir freuen uns, ermutigende pr?klinische Daten vorlegen zu k?nnen, die eine deutlich verbesserte T-Zell-Funktionalit?t zeigen, wenn unser PD1-41BB CSP mit verschiedenen TCRs mit optimaler Affinit?t kombiniert wird, die nicht nur gegen Krebs-Testis-Antigene wie NY-ESO-1/LAGE-1a, sondern auch gegen das Neoantigen mKRAS G12V gerichtet sind“, sagte Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand bei Medigene. „Die Verst?rkung und Verbesserung unserer TCRs mit optimaler Affinit?t durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB hat das Potenzial, eine immunsuppressive Tumormikroumgebung zu ?berwinden, was zu TCR-T-Therapien f?hrt, die die Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit der Ergebnisse f?r Patienten verbessern.“
In der Mikroumgebung solider Tumore (TME) wird die Funktionalit?t von T-Zellen durch die Expression des Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) auf Tumorzellen erheblich erschwert. Die Interaktion von PD-L1 auf Tumorzellen mit PD-1 auf T-Zellen verhindert die gezielte Abt?tung von Tumorzellen. Dar?ber hinaus werden T-Zellen durch die Signal?bertragung von PD-L1 ?ber den PD-1-Rezeptor in ihrer Proliferation, der Zytokinsekretion und der zytotoxischen Reaktion eingeschr?nkt, w?hrend ihre Ersch?pfung durch wiederholte TCR-Signal?bertragung bei fehlender Kostimulation der T-Zellen ausgel?st wird.
Die hier vorgestellten Daten zeigen, dass die Kombination von TCRs mit optimaler Affinit?t mit einem PD1-41BB-CSP nicht nur die PD-1/PD-L1-Achse blockiert, sondern auch die T-Zell-Proliferation, die Zytokinsekretion und die zytotoxische Reaktion durch eine positive 4-1BB-Signalisierung erh?ht, was zu einer Abschw?chung der immunsuppressiven TME durch eine verbesserte T-Zell-Funktionalit?t f?hrt.
Eine stabile Expression von rTCRs, die gegen NY-ESO-1/LAGE-1a oder das Neoantigen mKRAS G12V gerichtet sind, sowie des PD1-41BB CSP wurde in TCR-T-Zellen nachgewiesen. Die Kombination von NY-ESO-1/LAGE-1a- oder mKRAS G12V-spezifischen rTCRs mit PD1-41BB CSP zeigte eine erh?hte Polyfunktionalit?t durch gesteigerte Spiegel von Effektor-, stimulierenden und chemoattraktiven Zytokinen im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP in Melanom- und Pankreastumor-Zelllinien.
Die Freisetzung von Interferon-gamma (IFN?) ermittelt in mehreren Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs, war bei TCR-T-Zellen, die das rTCR und PD1-41BB CSP gemeinsam exprimieren, im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP erh?ht. Die kostimulatorischen Wirkungen von PD1-41BB waren von der rTCR-vermittelten Erkennung des spezifischen Tumorantigens NY-ESO-1/LAGE-1a bzw. mKRAS G12V und von der Expression des inhibitorischen Liganden PD-L1 auf Tumorzellen abh?ngig.
Bei TCR-T-Zellen, die den rTCR, der auf mKRAS G12V abzielt und das PD1-41BB CSP gemeinsam exprimieren, wurde im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne PD1-41BB CSP eine verst?rkte und anhaltende Abt?tung von 3D-Tumorspheroiden beobachtet.
Weitere Daten zu Medigenes Bibliothek von KRAS-Mutationen-spezifischen TCRs werden auf der 38. Jahrestagung der Society of Immunotherapy of Cancer (SITC) vorgestellt, die vom 1. bis 5. November 2023 in San Diego stattfindet.
SITC 2023 Presentation Details:
Titel: A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement costimulatory switch receptor
Authoren: Dolores Schendel, Giulia Longinotti, Mario Catarinella, Melanie Salvermoser, Julia Bittmann, Kirsty Crame, Kathrin Davari
Referent: Selwyn Ho
Abstract-Nummer: 388
Datum/Uhrzeit: Samstag, 4. November 2023; Lunchveranstaltung f?r Poster (11:55 Uhr bis 13:25 Uhr) und Abendversanstaltung f?r Poster (19:00 Uhr bis 20:30 Uhr); Poster werden von 9:00 Uhr bis 20:30 Uhr ausgestellt (alle Zeiten PDT)
Ort: Poster Hall, San Diego Convention Center
Das Abstract wird am 31. Oktober 2023 um 9 Uhr EDT auf der SITC-Website verf?gbar sein, und das Poster wird im Anschluss an die Pr?sentation auf der Medigene-Website verf?gbar sein.
— Ende der Pressemeldung —
?ber Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbek?mpfung spezialisiert hat. Die firmeneigene End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren propriet?ren und exklusiven TCR-Generierungs- und Optimierungs- sowie Produktverbesserungstechnologien aufbaut, erm?glicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Weitere Informationen unter www.medigene.de
?ber Medigenes End-To-End-Plattform
Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die k?rpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und propriet?re Technologien, um erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR-Priming), sowie Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB-Switch-Protein, CD40L-CD28-Switch-Protein, Precision Pairing) um die Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer, dauerhafter und sicherer TCR-T-Therapien zu meistern. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech, 2seventy bio und Hongsheng Sciences, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform. Weitere Erl?uterungen finden Sie in der vor kurzem erschienenen Ver?ffentlichung von Dolores J. Schendel, die in Frontiers in Oncology, Abschnitt Molecular and Cellular Oncology: Evolution by Innovation as a Driving Force to Improve TCR-T Therapies.
?ber Medigenes MDG1015-Programm
MDG1015 ist eine TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enth?lt unseren hoch-affinen NY-ESO-1 /LAGE-1a-TCR in Kombination mit unserem propriet?ren kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Protein, der die inhibitorische PD1/PD-L1-Achse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle ?ber den gut beschriebenen -41BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivit?t und Persistenz der TCR-T-Zelle in der feindlichen Tumormikroumgebung erh?ht. MDG1015 durchl?uft derzeit Vorbereitungsstudien f?r die Antr?ge auf klinische Erprobung (IND/CTA).
?ber Medigenes PD1-41BB kostimulatorisches Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition ?ber den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.
Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch das Switch-Protein ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
?ber KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) geh?rt zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5?-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-?hnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das ?berleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS h?ufig ver?ndert, und dies bei einer Vielzahl von oft t?dlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldr?se, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen f?hren zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen f?rdern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt f?r TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bew?ltigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die f?r die Erkennung Oberfl?chenantigene ben?tigen und m?glicherweise nur begrenzt zug?nglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschlie?lich intrazellul?rer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen F?higkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut f?r die Bek?mpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
Diese Mitteilung enth?lt bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese spiegeln die Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von Medigene tats?chlich erzielten Ergebnisse k?nnen von den Feststellungen in den zukunftsbezogenen Aussagen erheblich abweichen. Medigene ist nicht verpflichtet, in die Zukunft gerichtete Aussagen zu aktualisieren. Medigene? ist eine Marke der Medigene AG. Diese Marke kann f?r ausgew?hlte L?nder Eigentum oder lizenziert sein.
Aus Gr?nden der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische Differenzierung verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung f?r beide Geschlechter.
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E-mail: investor@medigene.com
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(Ende)
Aussender: –
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